1.db/db小鼠2型糖尿病模型

db/db小鼠是2型糖尿病動物模型研究中最經典且應用最廣泛的遺傳性動物模型，基于C57BLKS/J背景品系構建。該模型動物攜帶瘦素受體基因的自發突變，導致受體功能完全喪失。由于瘦素信號通路中斷，db/db小鼠下丘腦弓狀核飽食中樞調控失靈，從斷奶后（約3-4周齡）即表現出不可抑制的食欲亢進，引發進行性重度肥胖。db/db小鼠在4-8周齡時開始出現明顯的空腹和餐后高血糖現象，8-12周齡發展為顯性糖尿病，表現為顯著的高血糖、高胰島素血癥及嚴重的胰島素抵抗；同時伴隨進行性β細胞功能衰竭，最終模擬了人類2型糖尿病的自然病程。

該模型的核心特征為：瘦素抵抗驅動的重度肥胖、胰島素抵抗、高血糖及繼發性β細胞凋亡，是研究糖尿病發病機制、并發癥及藥物篩選的理想工具。

如圖1所示，在db/db小鼠模型中，與模型對照組相比，Semaglutide治療組的小鼠攝食量顯著降低，同時OGTT、血糖和糖化血紅蛋白含量顯著降低。

圖1 db/db小鼠糖尿病模型

2.STZ誘導1型糖尿病大鼠模型

鏈脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）是一種廣譜抗菌素，最初作為廣譜抗菌素和抗腫瘤藥物開發，后因其獨特的胰島β細胞毒性而被廣泛應用于糖尿病動物模型構建。STZ對多種實驗動物（包括大鼠、小鼠、狗、猴、小羊、中國地鼠、豚鼠和兔）的胰島β細胞具有高度選擇性毒性作用，而對其他組織毒性相對較小，動物存活率高，憑借其操作簡便、成本較低、成模率高且病理特征與人類糖尿病高度相似等優勢，STZ已成為目前國際范圍內應用最廣泛的化學誘導型糖尿病模型構建劑。

如圖2所示，經STZ誘導后SD大鼠的空腹血糖顯著升高、體重顯著降低；與模型對照組相比，胰島素給藥組大鼠體重顯著升高，空腹血糖、血糖AUC及糖化血紅蛋白含量顯著降低。

圖2 STZ誘導1型糖尿病大鼠模型

3.Fc受體（FcRn）小鼠

FcRn人源化小鼠是通過基因編輯技術敲除小鼠內源性FcRn基因（Fcgrt），同時轉入并穩定表達人類FcRn（hFcRn）基因的轉基因動物模型。該模型保留了小鼠完整的免疫系統和生理背景，但關鍵受體已替換為人類同源蛋白，成為臨床前評估Fc融合蛋白、抗體及納米抗體等生物制劑藥效藥代動力學特征的重要工具。蘇帕魯肽（Supaglutide）作為一種Fc融合GLP-1受體激動劑，其長效機制依賴于FcRn介導的循環保護，FcRn人源化小鼠為驗證這一機制及優化給藥策略提供了不可替代的臨床前研究平臺。

如圖3所示，與正常對照組相比，蘇帕魯肽治療組的小鼠體重在給藥后1、2、3天時顯著降低。給藥前，正常對照組與蘇帕魯肽治療組小鼠的OGTT檢測AUC含量無顯著性差異；給藥后day 1、5，蘇帕魯肽治療組小鼠OGTT檢測AUC含量顯著降低；在給藥后day 8，蘇帕魯肽治療組小鼠OGTT檢測AUC無顯著差異。

圖3 FcRn小鼠模型

4.ZDF大鼠

ZDF（Zucker Diabetic Fatty）大鼠是由Zucker肥胖（ZF）大鼠近親繁育而來，因攜帶瘦素受體基因（Lepr）的自發突變（fa/fa），導致食欲亢進和嚴重肥胖。雄性純合子大鼠在進食特殊飼料后會自發高血糖，因此成為2型糖尿病動物模型研究中應用最為廣泛的動物模型之一。

如圖4所示，在ZDF大鼠模型中，與模型對照組相比，Positive control組ZDF大鼠的隨機血糖顯著降低，尿量、尿糖、葡萄糖清除率顯著升高。

圖4 ZDF大鼠模型