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有濟說 | 癲癇疾病動物模型的建立及藥效評價方法




癲癇是全球最常見的慢性神經系統疾病之一,影響約5000萬人。盡管現有抗癲癇藥物不斷迭代,仍有約30%患者應答不佳,耐藥性癲癇亟需具有新作用機制的藥物填補治療空白。抗癲癇候選藥物在進入復雜慢性模型評價前,通常需首先通過Pentylenetetrazole(PTZ)誘導的急性癲癇模型這一經典篩選環節。


有濟醫藥體內藥理平臺具備標準化、可重現的PTZ急性癲癇小鼠模型構建與藥效評價經驗。下文我們將圍繞PTZ誘導的急性癲癇模型,從其構建要點及藥效評價指標等方面展開系統介紹。




1

模型構建


試驗采用的是健康成年雄性C57BL/6J小鼠,陽性藥為丙戊酸鈉(VPA)。給藥30分鐘后腹腔注射PTZ,立即轉入腦電監測透明觀察箱,進行行為學觀察及采集表面肌電信號。下圖1為試驗流程。


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圖1 試驗流程


PTZ注射后模型對照組小鼠迅速進入刻板躁動、點頭、濕狗樣抖動的預發作階段,隨后快速進展為雙側前肢陣攣、跌倒并出現強直。而VPA組小鼠在同一時間窗口內多保持平靜,僅少數出現輕微面部抽搐。


2

評價指標體系


1.發作等級與潛伏期


Racine評分標準:0級:沒有行為上的發作;1級:節律性點頭或頭部顫搐;2級:陣攣性咀嚼;3級:頭部顫搐加前肢陣攣性抽搐;4級:袋鼠姿勢 (上身直立) ;5級:跌倒;6級:強直-陣攣性驚厥。我們將發作過程拆解為三個關鍵節點:


  • 癲癇發作潛伏期:PTZ注射到首次出現≥2級發作行為

  • 陣攣潛伏期:首次出現雙側前肢節律性抽搐

  • 強直潛伏期:首次出現四肢伸直、角弓反張


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圖2 癲癇發作等級(A)、癲癇發作潛伏期(B)、陣攣潛伏期(C)、強直潛伏期(D)


從圖2數據來看,模型對照組陣攣潛伏期,強直潛伏期均極短,陣攣與強直幾乎接連觸發,最終發作等級高達5.5級。這反映出PTZ誘導致癇風暴的迅猛性。與模型組相比,VPA組小鼠癲癇發作等級顯著下降(P<0.001),陣攣潛伏期、強直潛伏期顯著延長(P<0.05)。


2.肌電檢測:從行為到電生理


行為學評分雖直觀,但受限于觀察者經驗和動物個體表現,存在一定主觀性。為此,我們對多組小鼠同步進行了表面肌電(EMG)監測,以客觀電生理信號佐證行為學結果。


圖片3.png

圖3 肌電記錄呈現了兩組截然不同的畫面


  • 模型對照組:PTZ注射后約90秒,肌電信號從靜息基線突然爆發為高頻、高幅的密集癲癇樣放電,持續數分鐘后部分終止,對應行為學上的陣攣-強直發作;隨后部分小鼠肌電信號逐漸減弱直至消失,與呼吸衰竭死亡進程吻合。

  • VPA組:同一時間窗口內肌電信號僅出現散在、低幅的短簇異常放電,無持續性高頻爆發,整體與靜息狀態接近。這與行為學觀察到該組小鼠多停留在1-2級輕微發作高度一致。


肌電數據表明:VPA不僅抑制了發作的外在行為表現,也在電生理層面顯著抑制了PTZ誘發的神經元異常同步放電。這提示行為學指標降低并非運動抑制所致的假象,而是真實的抗驚厥效應。


3.死亡率:藥物保護效力的關鍵終點


PTZ急性模型的重要致死機制在于強直發作后常繼發呼吸衰竭和死亡。因此,死亡率是評價藥物保護效力的關鍵終點指標。


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圖4 死亡率


本項目數據中,與模型組相比,VPA組死亡率顯著下降(P<0.05)。尤其值得關注的是,強直潛伏期延長與死亡率下降之間呈明確正相關,提示延長強直發作潛伏期可能帶來生存獲益。該藥效學指標與生存終點之間的關聯,為后續臨床劑量設計提供了可靠參考依據。


3

結語


有濟醫藥深耕神經藥效評價領域多年,依托豐富的背景數據庫與靈活多維的評價體系,我們已成功協助數十款創新管線完成PCC篩選與IND申報。未來,我們將繼續以科學為尺,以數據為準,與合作伙伴攜手跨越臨床前研發瓶頸,共同推動更多突破性療法走向臨床,惠及患者。


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