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有濟(jì)說 | 干細(xì)胞產(chǎn)品對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的藥效作用研究

干細(xì)胞是一類具備自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞群體，在疾病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。近年來，隨著干細(xì)胞技術(shù)的持續(xù)發(fā)展、認(rèn)知水平的不斷深入和臨床經(jīng)驗(yàn)的逐步積累，干細(xì)胞治療已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)方向。

干細(xì)胞產(chǎn)品在疾病中的應(yīng)用

截至目前，全球已有超過29款干細(xì)胞藥品獲得各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市，其中造血干細(xì)胞（HSC）與間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）在獲批產(chǎn)品中占據(jù)主導(dǎo)地位。獲批MSC產(chǎn)品覆蓋四大核心治療領(lǐng)域：

軟組織再生（如Queencell?、Cupistem?）
骨關(guān)節(jié)炎（如Cartistem?、Stempeucel?）
中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如NeuroNata-R?治療漸凍癥、Stemirac治療脊髓損傷）
移植物抗宿主病（GvHD）（如Prochymal?、TEMCELL?）

2025年1月2日，我國(guó)首款干細(xì)胞治療藥品正式獲批上市，其適應(yīng)癥為急性移植物抗宿主病（aGVHD)。

通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)數(shù)據(jù)，以“干細(xì)胞”為關(guān)鍵詞檢索藥品注冊(cè)申請(qǐng)，結(jié)果顯示：2015年及以前，CDE共受理17款干細(xì)胞相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)，2018-2020 年每年均受理 4 款，2021年受理數(shù)量增至10款，呈現(xiàn)明顯增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2022年受理21款，2023年31款，2024年受理19款。截至2025年當(dāng)前統(tǒng)計(jì)節(jié)點(diǎn)，共受理37款，其中包括35款新藥申請(qǐng)和2款補(bǔ)充申請(qǐng)，創(chuàng)下近年受理數(shù)量峰值。臨床試驗(yàn)中，干細(xì)胞治療的適應(yīng)癥范圍廣泛，不同類型的干細(xì)胞憑借其獨(dú)特的生物學(xué)特性，被應(yīng)用于多個(gè)疾病治療領(lǐng)域。

在臨床前藥效評(píng)價(jià)階段，應(yīng)嚴(yán)格遵循《人源干細(xì)胞產(chǎn)品非臨床研究指導(dǎo)原則》等相關(guān)規(guī)范，進(jìn)行科學(xué)合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需重點(diǎn)考量干細(xì)胞產(chǎn)品的作用機(jī)制、給藥途徑、產(chǎn)品特性及體內(nèi)存續(xù)時(shí)間。體內(nèi)試驗(yàn)需優(yōu)先選擇與人類疾病具有相關(guān)性的疾病動(dòng)物模型，以驗(yàn)證細(xì)胞產(chǎn)品的藥理學(xué)作用。疾病動(dòng)物模型的選擇和主要終點(diǎn)指標(biāo)的設(shè)定，需結(jié)合細(xì)胞的藥理學(xué)作用機(jī)制和擬用患者人群綜合判定。對(duì)于涉及組織再生或修復(fù)的細(xì)胞產(chǎn)品，還需重點(diǎn)關(guān)注對(duì)長(zhǎng)期效應(yīng)的評(píng)估。

有濟(jì)醫(yī)藥在干細(xì)胞評(píng)價(jià)領(lǐng)域積累了豐富的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，已為多種類型細(xì)胞產(chǎn)品設(shè)計(jì)并開展60余項(xiàng)藥效學(xué)研究，其中包含10余項(xiàng)支持IND申報(bào)的項(xiàng)目；在骨關(guān)節(jié)炎疾病領(lǐng)域，已成功助力2款干細(xì)胞產(chǎn)品獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，目前均處于臨床研究階段。

基于在骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的深厚技術(shù)積累，有濟(jì)醫(yī)藥建立并完成了多種骨關(guān)節(jié)炎藥效動(dòng)物模型的系統(tǒng)驗(yàn)證，能夠從不同機(jī)制和病程階段模擬骨關(guān)節(jié)炎的病理特征。以下三種模型已在多個(gè)臨床前藥效項(xiàng)目中得到成功應(yīng)用：

1.改良 Hulth 法誘導(dǎo)大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型

該模型通過手術(shù)切斷大鼠膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)副韌帶與前交叉韌帶，并切除內(nèi)側(cè)半月板，破壞膝關(guān)節(jié)力學(xué)穩(wěn)定性與解剖結(jié)構(gòu)完整性，模擬臨床OA中“力學(xué)失衡-炎癥激活-軟骨退變”的典型病理進(jìn)程，最終誘導(dǎo)出與人類OA高度相似的病變。

圖1. 大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型試驗(yàn)設(shè)計(jì)

圖2.png

圖2. 大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型K-L評(píng)分、機(jī)械縮足反射閾值、雙足平衡壓力差、Mankin評(píng)分

行為學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)：機(jī)械縮足反射閾值（MWT）和雙足平衡壓力差是評(píng)價(jià)疼痛程度與負(fù)重不對(duì)稱性的兩項(xiàng)核心行為學(xué)指標(biāo)。前者量化痛閾，后者評(píng)估功能性跛行，兩者結(jié)合可全面評(píng)價(jià)OA 相關(guān)的疼痛與功能障礙表型。該模型中，模型組大鼠MWT顯著降低，雙足壓力差顯著增大；經(jīng)關(guān)節(jié)腔注射MSC后，MWT水平顯著升高，雙足壓力差顯著降低。陽性對(duì)照藥玻璃酸鈉注射液給藥后亦表現(xiàn)出類似藥效作用。

圖3. 大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型X光、HE及免疫組化MMP13檢測(cè)

影像學(xué)與組織病理學(xué)評(píng)價(jià)：采用改良Kellgren-Lawrence（K-L）分級(jí)系統(tǒng)對(duì)X射線影像進(jìn)行評(píng)分。大鼠造模4周后可見關(guān)節(jié)間隙狹窄及骨贅出現(xiàn)，造模6周后骨贅形成更為明顯。MSC及玻璃酸鈉給藥后，可明顯改善上述影像學(xué)表現(xiàn)。

組織病理學(xué)方面，通過蘇木精-伊紅（HE）染色和番紅-O-固綠染色，結(jié)合Mankin評(píng)分系統(tǒng)，從軟骨表面完整性、軟骨細(xì)胞形態(tài)、基質(zhì)染色強(qiáng)度及潮線完整性等方面評(píng)價(jià)軟骨損傷程度（評(píng)分越高，損傷越重）。治療后，MSC及玻璃酸鈉組Mankin評(píng)分均顯著降低，提示軟骨結(jié)構(gòu)改善。

此外，免疫組化檢測(cè)顯示，MSC可顯著抑制軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP13）的表達(dá)。鑒于MMP13是特異性降解II型膠原的關(guān)鍵酶，其下調(diào)有助于減緩軟骨基質(zhì)破壞，揭示了MSC保護(hù)軟骨的潛在分子機(jī)制。

2.MIA誘導(dǎo)大鼠及兔骨關(guān)節(jié)炎模型

碘乙酸鈉（Monosodium Iodoacetate，MIA）可選擇性抑制軟骨細(xì)胞糖酵解，導(dǎo)致其代謝障礙與凋亡，并繼發(fā)滑膜炎癥反應(yīng)，從而模擬人類OA中“軟骨細(xì)胞損傷 - 基質(zhì)降解 - 滑膜炎癥”的核心病理特征。該模型具有操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、模型均一性高、誘導(dǎo)周期短等優(yōu)勢(shì)，適用于大鼠與家兔。其中，家兔膝關(guān)節(jié)在關(guān)節(jié)腔容積與軟骨厚度等方面更接近人類，可與手術(shù)誘導(dǎo)模型互為補(bǔ)充。

2.1 MIA誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎模型

圖4.MIA誘導(dǎo)大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型試驗(yàn)設(shè)計(jì)

圖5. 大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型體重、機(jī)械縮足反射閾值、雙足平衡壓力差、K-L評(píng)分

圖6. 大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型滑膜組織炎性因子、TUNEL、HE及免疫組化MMP13檢測(cè)

該模型中，造模后大鼠表現(xiàn)出顯著的疼痛行為、關(guān)節(jié)軟骨侵蝕和軟骨細(xì)胞凋亡等。與正常對(duì)照組相比，模型組大鼠MWT降低、雙足平衡壓力差增大、K-L評(píng)分升高。關(guān)節(jié)腔注射MSC后，上述指標(biāo)均呈現(xiàn)顯著改善；且滑膜組織分析顯示，MSC治療可顯著降低IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子水平，并減少軟骨細(xì)胞凋亡（TUNEL染色陽性率下降），同時(shí)抑制MMP13表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)其抗炎與軟骨保護(hù)作用（見圖5、6）。

2.2 MIA誘導(dǎo)兔骨關(guān)節(jié)炎模型

圖7. 兔骨關(guān)節(jié)炎模型試驗(yàn)設(shè)計(jì)

圖8. 兔骨關(guān)節(jié)炎模型K-L評(píng)分、關(guān)節(jié)腔液炎性因子水平

在碘乙酸鈉誘導(dǎo)的兔骨關(guān)節(jié)炎模型中，碘乙酸鈉主要靶向破壞軟骨組織，模擬OA“軟骨優(yōu)先退變”的病理特點(diǎn)。軟骨細(xì)胞損傷后，滑膜組織釋放大量IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子，激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)MMP13高表達(dá)，加速軟骨基質(zhì)降解。關(guān)節(jié)腔注射MSC后，可顯著抑制上述病理過程，表現(xiàn)為炎性因子水平下降、軟骨結(jié)構(gòu)改善及MMP13表達(dá)降低（見圖8、9）。

圖9. 兔骨關(guān)節(jié)炎模型X光、HE及免疫組化MMP13檢測(cè)

結(jié)語

干細(xì)胞憑借其多向分化潛能、免疫調(diào)節(jié)功能及旁分泌活性，已成為心血管、神經(jīng)、肝腎等多系統(tǒng)疾病治療的重要候選策略。有濟(jì)醫(yī)藥已建立覆蓋多種適應(yīng)癥的干細(xì)胞藥效評(píng)價(jià)平臺(tái)（見下表），未來將持續(xù)助力更多創(chuàng)新細(xì)胞治療產(chǎn)品高效推進(jìn)至臨床研究，為患者帶來新的治療希望。

參考文獻(xiàn)：

[1]Exploring the potential of stem cell therapy: Applications, types, and future directions, Acta Histochemica, June 2025, 152237.

[2]Manipulated mesenchymal stem cell therapy in the treatment of Parkinson's disease. Stem Cell Research & Therapy. 2024 Dec;15(1):476.

[3]Trends in the development of cellular and gene therapy in China, Nature Reviews drug discovery, August 2025.

[4]Stem cells: past, present, and future. Stem Cell Research & Therapy (2019) 10:68.

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