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企業(yè)展示人體物質(zhì)平衡研究對(duì)全面闡明藥物在人體內(nèi)的吸收、代謝和排泄過程至關(guān)重要。而放射性同位素示蹤技術(shù)，被認(rèn)為是人體物質(zhì)平衡研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”。將放射性同位素示蹤技術(shù)與高分辨質(zhì)譜（High-Resolution Mass Spectrometry, HRMS）進(jìn)一步相結(jié)合，已成為鑒定人體代謝產(chǎn)物、評(píng)估藥物安全性與有效性的核心環(huán)節(jié)。
本文將系統(tǒng)闡述該聯(lián)合方法涉及的技術(shù)對(duì)比、研究策略及其對(duì)藥物研發(fā)的指導(dǎo)意義。
一、代謝產(chǎn)物鑒定結(jié)果對(duì)臨床研究的指導(dǎo)意義與后續(xù)決策
二、放射性同位素試驗(yàn)中的關(guān)鍵因素考量
血漿樣本：推薦采用AUC Pooling的方式，即按各時(shí)間點(diǎn)AUC 貢獻(xiàn)比例混合同一受試者不同時(shí)間點(diǎn)的樣本。此法可準(zhǔn)確反映各代謝物在總暴露中的占比，提高了樣本處理、檢測(cè)、數(shù)據(jù)分析的效率和準(zhǔn)確性。 尿液、糞便樣本：按不同時(shí)間段排泄體積/重量比例進(jìn)行合并，減少因排泄量波動(dòng)導(dǎo)致的濃度稀釋效應(yīng)。通常物質(zhì)平衡研究的受試者數(shù)量較少，不同受試者的代謝可能有較大差異，在樣本合并時(shí)可將不同個(gè)體的樣本分開處理和研究，當(dāng)試驗(yàn)樣本數(shù)量較少時(shí)，可根據(jù)試驗(yàn)情況將不同個(gè)體的樣本合理合并。
樣本前處理過程：在樣本前處理的各個(gè)環(huán)節(jié)（如提取、濃縮、液相分析）設(shè)置回收率監(jiān)測(cè)點(diǎn)，通過添加已知活度的放射性標(biāo)記標(biāo)準(zhǔn)品，計(jì)算每個(gè)環(huán)節(jié)的回收率，明確回收率損失的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。例如在固相萃取（SPE）凈化過程中，可通過測(cè)定上樣液、淋洗液和洗脫液中的放射性活度，計(jì)算目標(biāo)物在吸附劑上的保留率和洗脫效率，優(yōu)化淋洗和洗脫條件；在沉淀蛋白處理過程中，檢測(cè)離心后的上清液和沉淀物的放射性活度，確保整體回收率的完整性。 液相分離過程：確保放射性物質(zhì)在進(jìn)入液相色譜系統(tǒng)后，可以洗脫出來，避免殘留。
三、代謝產(chǎn)物鑒定技術(shù)對(duì)比
在線同位素檢測(cè)適用于高通量的臨床代謝產(chǎn)物篩查、快速PK研究及需要實(shí)時(shí)關(guān)聯(lián)放射性與質(zhì)譜信號(hào)的場(chǎng)景。 離線同位素檢測(cè)則適用于微量代謝產(chǎn)物鑒定的場(chǎng)景，同時(shí)也適用于設(shè)備條件有限的實(shí)驗(yàn)室。 在實(shí)際研究中，兩者可互補(bǔ)使用，例如采用在線法進(jìn)行初篩，發(fā)現(xiàn)潛在代謝產(chǎn)物后，通過離線法進(jìn)行純化和確證。
結(jié)語
有濟(jì)醫(yī)藥是國(guó)內(nèi)少數(shù)具備3H，14C，99mTc, 125I等同位素示蹤輻射應(yīng)用許可、并具有豐富人體物質(zhì)平衡研究經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室。目前已經(jīng)承接和開展多項(xiàng)非臨床及臨床研究項(xiàng)目，放射性同位素研究服務(wù)能力涵蓋：
體外研究：靶點(diǎn)結(jié)合、藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用
非臨床體內(nèi)研究：血液/血漿動(dòng)力學(xué)、組織分布、生物利用度、物質(zhì)平衡
臨床研究：血液/血漿藥代動(dòng)力學(xué)、物質(zhì)平衡、代謝物譜研究
