組學(xué)維度：整合全外顯子測序（WES）拷貝數(shù)、體細(xì)胞突變、RNA-seq基因表達(dá)、基因融合以及臨床病理信息。
9例模型精準(zhǔn)覆蓋4大癌種，囊括臨床主流靶點與耐藥亞型：
肺癌（4 例）：包含RET融合與旁路激活、EGFR 突變、免疫治療耐藥三陰性肺癌、MET 14號外顯子跳變。
胃癌（3 例）：包含F(xiàn)GFR2 極端擴增、MSI-H/dMMR 高突變、FGFR2b 亞型靶向。
三陰性乳腺癌（1 例）：BRCAness 特征，Trop2高表達(dá)。
急性髓系白血病（1 例）：復(fù)發(fā)難治型，高豐度 JAK2 V617F (VAF 93%) + TP53 缺失+ Venetoclax原發(fā)耐藥。
肺癌模型：具有RET 驅(qū)動、EGFR 驅(qū)動、三陰性與特殊驅(qū)動
X80034LU (RET融合與耐藥)：肺腺癌PDX模型
臨床用藥史：普拉替尼靶向治療，2年后，換為卡鉑+貝伐珠單抗±靶向，6個療程；化療（白蛋白紫杉醇+貝伐珠單抗，病灶增大、骨轉(zhuǎn)移）；化療（培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗±靶向，6個療程，后更單抗）；塞普替尼靶向治療，七個月；安羅替尼靶向治療，二個月。
臨床測序：RET基因存在融合
模型靶點特征：EGFR（+），PD-L1（+++），Her2（++）
模型組學(xué)特征：RET融合陽性；臨床耐藥后出現(xiàn)MET和BRAF拷貝數(shù)增加。
關(guān)鍵變異：EP300(VAF 94%)與SMARCA4共同介導(dǎo)的表觀遺傳失活。
靶點：Trop2 表達(dá)極高 (8.99 Log2 TPM+1)，是ADC藥物的優(yōu)選模型。
X80065LU(初治EGFR突變)：肺腺癌PDX模型
模型靶點特征：EGFR（++），PDL1（++），Her2（+）
模型組學(xué)特征：攜帶經(jīng)典的EGFR L858R敏感突變。
亮點：伴有高水平MET拷貝數(shù)增加 (CN6.55)和ATM雙等位基因缺失，可能影響TKI療效。
X80161LU(免疫治療耐藥三陰性肺癌)：肺腺癌PDX模型
臨床用藥史：阿霉素+環(huán)磷酰胺；信迪利單抗+培美曲塞+順鉑，信迪利單抗出現(xiàn)耐藥。
模型靶點特征：PDL1（++），Her2（+），EGFR（+++），MUC1（+）, B7H3(+++)
模型組學(xué)特征：EGFR/ALK/ROS1均為陰性；臨床對信迪利單抗耐藥。
關(guān)鍵變異：TP53 雙等位基因缺失(VAF100%)及PBRM1突變，具有高度侵襲性。
X80196LU(MET 14跳突肺腺鱗癌)：腺鱗癌PDX模型
臨床用藥史：阿霉素+環(huán)磷酰胺+特瑞普利單抗
臨床測序：MET基因Exon14跳躍突變（陽性）
模型生長曲線及病理信息：符合臨床病理
模型靶點特征：MUC1（+）
模型組學(xué)特征：混合組織學(xué)特征（腺癌+鱗癌）；攜帶MET14號外顯子跳變。
挑戰(zhàn)：TP53 純合缺失，對新輔助免疫治療表現(xiàn)為原發(fā)耐藥 (PD)。
胃癌模型（染色體不穩(wěn)定與高突變負(fù)荷）
X80084GC (FGFR2 極端擴增)：胃腺癌PDX模型
臨床用藥史：紫杉醇
模型靶點特征：Clauding18.2（++），ROR1（++），PDL1（+），Her2(+++)
模型組學(xué)特征：FGFR2拷貝數(shù)超過100，CDH1致病性突變，TP53完全缺失，MYC高表達(dá)。
表型：典型的印戒細(xì)胞癌（SRCC）特征，易形成惡性腹水。
X80039GC(MSI-H/dMMR 高突變)：胃腺癌PDX模型
模型靶點特征：Her2（+++），Cladding18.2（++），Met（++），ROR1（+），PDL1(-)
模型組學(xué)特征：本模型具有BRAF（p.R682W）突變，極高突變負(fù)荷 (TMB: 2,709)；MLH1表達(dá)缺失，該樣本的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性比例為89.56%，經(jīng)計算判定為MSI-H（高度不穩(wěn)定）。
驅(qū)動：伴有 PIK3CA、RAD51C和ARID1A多重驅(qū)動變異。
X80035GC (FGFR2b 靶向模型)：胃腺癌PDX模型
臨床用藥史：XELOX聯(lián)合方案，帕博利珠單抗+紫杉醇
模型靶點特征：PDL1（-），Her2（++），Clauding18.2（-），ROR1（+）
模型組學(xué)特征：確認(rèn)為FGFR2b亞型主導(dǎo)；MYC和CDK6協(xié)同擴增。該模型對兩類藥物（PD1/PDL1抗體，Claudin18.2靶向藥）耐藥；FGFR2b在mRNA水平高表達(dá)，HER2在蛋白水平高表達(dá)。
其他癌種模型：TNBC與AML
X80053BR (三陰性乳腺癌)：乳腺癌PDX模型
模型靶點特征：PDL1（-），Her2（+），Trop2（++）
模型組學(xué)特征：典型的“BRCAness”特征；BRCA1純合突變伴PTEN純合缺失。
靶點：Trop2 極高表達(dá) (9.5 Log2 TPM+1)，適合研究PARP抑制劑與ADC的聯(lián)合。
X80051LE(繼發(fā)性急性髓系白血病)：復(fù)發(fā)難治AML PDX模型
臨床用藥史：阿扎胞苷+維奈克拉+沙利度胺，1周期，評估：PR（部分緩解）。第二療程：阿扎胞苷+維奈克拉，1周期，評估：AML-NR（無緩解），原始細(xì)胞升至36.0%，MRD陽性35%，提示原發(fā)耐藥、疾病進(jìn)展（PD）。姑息治療：小劑量阿糖胞苷聯(lián)合塞利尼索，終末期姑息治療。
模型組學(xué)特征：由ET轉(zhuǎn)化而來；攜帶高豐度JAK2 V617F(VAF 93%)。
靶點：TP53雙等位基因缺失且核型復(fù)雜，對Venetoclax具有原發(fā)耐藥性。
（一）精準(zhǔn)靶向與 ADC 治療
1.研發(fā)目標(biāo)：基于多組學(xué)特征匹配最優(yōu)藥物研發(fā)方向
2.臨床研究價值：
（二）免疫治療、DNA損傷修復(fù)（DDR）與耐藥模型
1. 免疫治療（I/O）深度研究方向：
熱腫瘤（MSI-H）：X80039GC (TMB=2,709, dMMR)。可作為抗 PD-1/PD-L1 療效評估的陽性參照。
獲得性耐藥研究：X80034LU (PD-L1 3+)和X80161LU(臨床耐藥)。可研究為何高PD-L1表達(dá)但臨床進(jìn)展，探索聯(lián)合CTLA-4 或 VEGF 抑制劑。
2. DNA 損傷修復(fù) (DDR) 與合成致死：
“BRCAness”特征：X80053BR(BRCA1純合缺失)和 X80039GC(RAD51C截短突變)。可研究PARP 抑制劑（如 Olaparib）的重點測試模型。
檢查點失控：X80051LE, X80196LU, X80161LU (TP53雙等位基因缺失)。可測試 WEE1 或 ATR 抑制劑以誘導(dǎo)復(fù)制壓力崩潰。
3. 腫瘤演變與表觀遺傳干預(yù)：
染色質(zhì)重塑缺陷：X80034LU(SMARCA4/EP300突變)與X80053BR (KDM6A 純合缺失)。可研究EZH2抑制劑對這類SWI/SNF復(fù)合物缺陷腫瘤的合成致死效應(yīng)。
4. 臨床轉(zhuǎn)化總結(jié)：
本次發(fā)布模型覆蓋從初治敏感到多線耐藥的完整臨床譜系。
X80084GC(胃癌) 和 X80034LU (肺癌) 具有靶點明確、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)潛力大等特征。
X80051LE(AML) 可研究 TP53 缺失導(dǎo)致的血液病多藥耐藥，提供稀缺體內(nèi)實驗平臺。
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