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AD疾病的作用機制
阿爾茨海默癥主要通過三大機制對大腦造成損害，分別是Aβ 沉積、Tau蛋白異常和神經炎癥。Aβ蛋白本是大腦中的一種正常蛋白質，但當它代謝失衡時，就會錯誤折疊并聚集形成淀粉樣斑塊。這些斑塊就像大腦中的“垃圾”，會破壞神經元之間的信號傳遞，影響大腦的正常功能。Tau蛋白的正常作用是幫助維持神經元內部的微管結構，就像支撐細胞的“骨架”，可一旦發生過度磷酸化，Tau蛋白就會從微管上脫落，相互纏繞形成神經原纖維纏結。這會導致神經元的“骨架”崩塌，細胞無法正常傳遞營養和信息，最終走向死亡。
神經炎癥則像是一場持續的“腦部炎癥風暴”。Aβ斑塊和Tau纏結會激活大腦中的小膠質細胞，引發過度的免疫反應。這些本應起到保護作用的免疫細胞，在過度激活后會釋放大量炎癥因子，不僅攻擊病變物質，還會損傷周圍健康的神經元，進一步加劇大腦的損傷。
圖1 AD疾病機制作用[1]
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疾病模型構建與篩選
要開發有效的阿爾茨海默癥治療方法，合適的動物模型至關重要。目前主要有三大類模型：
轉基因動物模型
APP/PS1、5 x FAD和3 x Tg是最常用的轉基因小鼠模型。APP/PS1小鼠主要過表達APP基因，形成β淀粉樣蛋白斑塊；5 x FAD小鼠攜帶5個與早發性阿爾茨海默癥相關的突變基因，能快速形成β淀粉樣蛋白斑塊。3 x Tg模型則同時表達APP、PS1和Tau突變，模擬了疾病的多個病理特征。這些模型為研究疾病機制和篩選藥物提供了重要工具。
圖2 AD疾病常用的轉基因動物模型
化學誘導模型
通過注射鏈脲佐菌素（STZ）、β淀粉樣蛋白（Aβ）或者D-半乳糖（D-gal）聯合三氯化鋁（AlCl3）誘導，可以在動物腦中誘導類似阿爾茨海默癥的病理變化。這種模型具有制作簡便、造模周期短的優勢，適用于藥物早期活性篩選。STZ誘導模型主要模擬胰島素抵抗相關的認知障礙，Aβ注射模型則直接模擬斑塊形成過程，D-半乳糖（D-gal）聯合三氯化鋁（AlCl3）誘導模型核心機理是產生過量活性氧（ROS）、降低乙酰膽堿水平、抑制tau蛋白磷酸酶，導致tau蛋白過度磷酸化，進而形成神經原纖維纏結（NFTs）。
非人靈長類模型
恒河猴等非人靈長類動物在腦結構和功能上與人類高度相似，是研究阿爾茨海默癥的理想模型。通過腺相關病毒（AAV）重組載體向成年恒河猴（10-15歲）的內嗅皮層單側灌注了兩種tau突變體（P301L和S320F），這兩種突變都能引起tau蛋白疾病病理，與人類神經退行性疾?。ㄈ鏏D）更加相似，特別是疾病早期階段。
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案例分享
實驗動物：FAD4T小鼠，攜帶Swedish、Indiana突變的人源APP基因和攜帶M146L、L286V突變的人源PSEN1轉入小鼠基因組，1.5-2月齡雄鼠的大腦皮層和海馬均可檢測到Aβ斑塊沉積，并且隨著月齡增加，Aβ斑塊沉積逐漸增多；同時在8-9 月齡出現空間學習和認知障礙，與5 x FAD小鼠疾病進程相似。
陽性藥：鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛或阿杜卡努單抗
檢測指標：曠場（焦慮）、Morris水迷宮（空間記憶）、新物體識別（識別記憶）；腦組織免疫熒光（GFAP、NeuN）；腦組織免疫組化（Aβ）
結果分析：三種藥物均顯著改善認知與情緒行為，并且可以降低Aβ含量以及改善小鼠炎癥反應，增加神經元含量，有效改善小鼠癥狀。
圖3 陽性藥在FAD4T小鼠上的行為學評價
圖4 陽性藥在FAD4T小鼠上的組織病理學評價
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結語
有濟醫藥已為多家制藥企業、高校及科研機構提供神經精神類藥物臨床前研發服務，成功支持多個候選藥物完成早期篩選及用于臨床試驗申請（IND）的藥效學研究。通過構建高病理相關性的疾病模型、整合多維度評價體系并實施嚴格的質量控制，平臺有效應對了當前行業普遍面臨的疾病模型臨床模擬度不足、藥效評價維度單一以及數據可靠性偏低三大挑戰。未來，有濟醫藥藥效學研究平臺將持續聚焦神經精神類疾病研發前沿，不斷升級模型體系與檢測技術，提供更精準、高效、合規的技術支撐，助力突破神經精神類疾病的治療瓶頸。
參考資料：
[1]. The Alzheimer's section in The Lancet Neurology
[2]. Beckman D, Chakrabarty P, Ott S, et al. A novel tau-based rhesus monkey model of Alzheimer's pathogenesis. Alzheimer's Dement. 2021; 17: 933–945. https://doi.org/10.1002/alz.12318.
[3]. Hardy, J., & Higgins, G. A. (1992). Alzheimer's disease: the amyloid hypothesis. Science, 256(5054), 184-185.
[4]. De Strooper, B., & Karran, E. (2016). The amyloid hypothesis for Alzheimer's disease: the end of the beginning. EMBO Molecular Medicine, 8(9), 1070-1084.
[5]. FDA approves new Alzheimer's drug, the first in nearly 20 years. (2021, June 7). U.S. Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-alzheimers-drug-first-nearly-20-years
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