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企業(yè)展示有濟(jì)醫(yī)藥深耕神經(jīng)精神類疾病藥效評(píng)價(jià)領(lǐng)域，依托系統(tǒng)化的疾病模型平臺(tái)，構(gòu)建了基于Allen's 重物墜落法的大鼠脊髓損傷模型。該模型精準(zhǔn)模擬臨床脊髓挫傷的核心病理特征，并配套涵蓋行為學(xué)、組織病理及分子生物學(xué)的多維評(píng)價(jià)體系，為創(chuàng)新療法的臨床前研究提供科學(xué)可靠、可轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)支撐。
1 脊髓損傷動(dòng)物模型的構(gòu)建及評(píng)價(jià) 在眾多脊髓損傷模型中，由Allen于1911年首創(chuàng)的重物墜落法（Allen's法）因其能夠較好地模擬臨床上常見(jiàn)的脊髓挫傷（Contusion）類型，至今仍是SCI研究領(lǐng)域廣為認(rèn)可的經(jīng)典模型之一。其核心價(jià)值在于： 高度還原病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)：不僅能復(fù)現(xiàn)原發(fā)性的機(jī)械損傷，更能精準(zhǔn)模擬繼發(fā)性損傷過(guò)程中的微循環(huán)障礙、脂質(zhì)過(guò)氧化、炎性因子風(fēng)暴及神經(jīng)細(xì)胞凋亡。 靈活的干預(yù)窗口期：根據(jù)藥物作用機(jī)制的不同，可精準(zhǔn)設(shè)定超急性期、急性期和恢復(fù)期的給藥時(shí)間節(jié)點(diǎn)，系統(tǒng)評(píng)估候選藥物對(duì)損傷微環(huán)境的改善及對(duì)神經(jīng)保護(hù)的藥效潛力。 動(dòng)物選擇：選用 6-8 周齡雄性 SD 大鼠。 造模方法：通過(guò)精準(zhǔn)控制重物重量與墜落高度（常用 10 g × 25 mm、50 g × 6.5 mm 參數(shù)），對(duì)暴露的硬脊膜施加可控打擊能量，精準(zhǔn)誘導(dǎo)脊髓局部出血、壞死及囊性空腔形成。造模后 24 h 可給予甲潑尼龍琥珀酸鈉（186 mg/kg）、甘露醇（1.55 g/kg）干預(yù)，模擬真實(shí)的急性期救治場(chǎng)景。 試驗(yàn)結(jié)果：甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合甘露醇，可以有效升高大鼠BBB評(píng)分和改善大鼠炎癥反應(yīng)（圖1、2）。 Values are expressed as mean ± sd ；***p<0.001 vs control, #p<0.05 vs model 圖1 大鼠脊髓損傷模型方案設(shè)計(jì)及BBB評(píng)分 注：A圖表示造模后，大鼠脊髓組織出現(xiàn)明顯異常；B圖脊髓損傷大鼠BBB評(píng)分圖；C圖脊髓損傷大鼠BBB評(píng)分統(tǒng)計(jì)。 Values are expressed as mean ± sd; **p<0.01, ***p<0.001 vs control, ##p<0.05, ###p<0.001 vs model 圖2 大鼠脊髓損傷模型炎性因子檢測(cè) 注：A、B圖表示給藥后大鼠血清炎性因子檢測(cè)；C圖脊髓損傷大鼠脊髓組織炎性因子檢測(cè)。 檢測(cè)指標(biāo)設(shè)計(jì)： 1. 運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)評(píng)估（BBB評(píng)分） 行為學(xué)改善是評(píng)價(jià)脊髓損傷藥效最直接的宏觀指標(biāo)。我們采用國(guó)際公認(rèn)的Basso-Beattie-Bresnahan (BBB) locomotor rating scale對(duì)模型動(dòng)物進(jìn)行開(kāi)放場(chǎng)地測(cè)試。 數(shù)據(jù)洞察：造模后，模型動(dòng)物BBB評(píng)分急劇下降至低位（提示嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)功能障礙）；經(jīng)過(guò)為期數(shù)周的候選藥物干預(yù)，給藥組大鼠的后肢關(guān)節(jié)活動(dòng)度、負(fù)重能力及步態(tài)協(xié)調(diào)性均表現(xiàn)出明顯的恢復(fù)趨勢(shì)（BBB評(píng)分顯著回升），直觀印證了藥物對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)通路的修復(fù)潛力。 2. 繼發(fā)性損傷的系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)（血清炎性因子） 脊髓損傷后，局部免疫反應(yīng)會(huì)迅速引發(fā)全身性的炎癥級(jí)聯(lián)。通過(guò)檢測(cè)外周血中的關(guān)鍵炎性因子，可系統(tǒng)評(píng)估藥物對(duì)繼發(fā)性全身炎癥反應(yīng)的抑制效力。 數(shù)據(jù)洞察：在造模后第1天的血清樣本中，模型組促炎因子（如IL-1β, TNF-α等）水平呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。而經(jīng)候選藥物預(yù)處理或干預(yù)后，給藥組能夠顯著抑制這些促炎因子的釋放，表明該藥物具備優(yōu)異的抗炎與免疫調(diào)節(jié)活性，有助于為受損脊髓創(chuàng)造利于再生的微環(huán)境。 3. 局部病理微環(huán)境剖析（脊髓組織炎性因子） 相較于血液指標(biāo)，靶向受損節(jié)段的局部分子病理變化更能直接反映藥物的穿透力與靶點(diǎn)占有率。 數(shù)據(jù)洞察：組織勻漿檢測(cè)顯示，造模導(dǎo)致了脊髓局部劇烈的炎癥反應(yīng)。而在給藥干預(yù)后，有效壓低了局部組織的炎性因子水平，從機(jī)制層面證實(shí)了其神經(jīng)保護(hù)作用。 注：除上述核心指標(biāo)外，平臺(tái)還可根據(jù)客戶需求，拓展至斜板試驗(yàn)、電生理檢測(cè)（MEP/SEP）、以及脊髓組織HE染色/免疫熒光等深層病理與機(jī)制探究 2 結(jié)語(yǔ) 從宏觀的運(yùn)動(dòng)功能重塑，到微觀的炎癥微環(huán)境調(diào)控，重物墜落法（Allen's）大鼠脊髓損傷模型正以其高度的臨床相似性和評(píng)價(jià)靈敏度，成為中樞神經(jīng)再生領(lǐng)域不可或缺的利器。 有濟(jì)醫(yī)藥深耕神經(jīng)藥效評(píng)價(jià)領(lǐng)域多年，已在腦卒中、抑郁癥、脊髓損傷等適應(yīng)癥上構(gòu)建了成熟、穩(wěn)定的疾病模型庫(kù)。依托豐富的背景數(shù)據(jù)庫(kù)與靈活多維的評(píng)價(jià)體系，我們已成功協(xié)助數(shù)十款創(chuàng)新管線完成PCC篩選與IND申報(bào)。未來(lái)，我們將繼續(xù)以科學(xué)為尺，以數(shù)據(jù)為準(zhǔn)，與合作伙伴攜手跨越臨床前研發(fā)瓶頸，共同推動(dòng)更多突破性療法走向臨床，惠及患者。
